国产九价HPV疫苗改变了什么

四年前，“鄂尔多斯市免费为13-18岁的女生接种HPV疫苗”话题登上热搜，彼时距其2500公里的深圳，正上演42万人参加九价HPV疫苗摇号，41.3万人陪跑的“盛况”。

是女性最常见的恶性肿瘤之一，由高危型HPV持续感染引起。宫颈癌也是目前唯一可有效预防的癌症，最有效和相对经济的预防方式就是接种HPV疫苗。尽管世卫组织在2014年的《宫颈癌防治指南》中昭告世界，“所有宫颈癌患者的死亡是不必要的。”

但有限的供给、高昂的价格使得国内女性HPV疫苗接种率并不高。一份由中疾控发表在“China CDC Weekly”的数据显示：基于对中国免疫规划信息系统电子接种登记数据的估算，2022年，中国9-14岁人群第一剂HPV疫苗的覆盖率仅4%，在9-45岁七个年龄组中居于最末位。

幸运的是，这种情况正在好转。今年6月5日，万泰生物发布公告称，由厦门大学翔安创新实验室夏宁邵团队和万泰生物联合研制的首款国产九价HPV疫苗“馨可宁®9”获批上市。7月8日，其定价公布：499元/支，直接把九价HPV疫苗的价格拉入了“百元时代”，让更多女性实现疫苗平权。

馨可宁®9获批上市也意味着我国⽣物医药领域科技创新的新突破，打破了⻓期以来进⼝⾼价HPV疫苗产品的全球技术垄断，标志着我国正式成为继美国后第⼆个具有独⽴⾃主供应⾼价HPV疫苗能⼒的国家。

499元/支的定价不是“低价策略”，也不是疫苗行业内卷下的不得已而为之，而是技术创新、规模效应和产学研协同共同作用的结果。

01 奢侈品变为公共品

在中国一度被捧为“奢侈品”的默沙东九价HPV疫苗跌落神坛。2月4日，默沙东宣布暂停向中国市场供应HPV疫苗。

原因很简单，卖不动了。默沙东2025年Q1销售额同比下滑40%，其中国代理商智飞的仓库里，囤积的HPV疫苗一度高达4千万支。

随着中国医药研发技术的进步，国产二价HPV疫苗相继上市，默沙东的九价HPV疫苗受到冲击。

万泰生物的“馨可宁”是首款获批上市的国产HPV疫苗。2019年底，历时16年研发的⾸个国产⼆价HPV疫苗“馨可宁”上市，预防HPV16/18型癌前病变保护率100%，成本仅为进⼝疫苗1/3，成为全球⾸个基于⼤肠杆菌技术路线的HPV疫苗。 而在之后的国产二价HPV疫苗行业竞争中，“馨可宁”的价格已经达到100元级别。

价格打下来后，国产二价HPV疫苗或以政府买单、免费接种的方式进校园，惠及女童，大规模走向离疫苗最远的欠发达地区和区县基层。彼时，国产二价HPV疫苗还打破了九价HPV疫苗接种的年龄限制，大龄女性也能成为受益者。

让更多女性打上二价HPV疫苗显然不是万泰生物的最终目标，今年万泰生物带着499元/支的国产九价HPV疫苗来袭。该价格远低于行业此前700-800元的单针价格预期，是进⼝疫苗的40%。馨可宁®9获批上市，把九价HPV疫苗从“奢侈品”变为“普惠公共品”。

但要实现这一扭转并不容易。尽管此前万泰生物及其合作伙伴已经推出过二价HPV疫苗，在研发方面有一定积累，但从二价HPV疫苗到九价HPV疫苗，每款疫苗中模拟九种不同类型的重组蛋白，无法简单地复制。厦门大学生命科学学院/公共卫生学院李少伟曾提到，为研发二价HPV疫苗，研发团队做了大约20万个独立实验，而转向九价HPV疫苗，独立实验的数量超过了100万。

而且，生产一支国产九价HPV疫苗，需要经历原液生产、制剂生产和灯检包装三大复杂的阶段，每一个阶段又包含了多道工序。万泰生物不仅需要在产品研发阶段就深入思考工业端的商业化和规模化问题，还需要对标海外严格的生产和质量体系标准，经得起全球标准的考验。

面对挑战，团队一方面进行研发模式创新。万泰—厦大团队以产学研合作模式，集结本土年轻科研力量，人力成本更具效率优势。这种团队架构既保持创新活力，又降低了长期研发的人力投入。

还从技术路径上寻找突破，优化生产成本。团队选择大肠杆菌表达系统，避免了高昂的专利许可费，还形成了自主可控的技术平台。利用该平台培养的人才和技术可在后续产品中复用，摊薄前期投入成本，并提升生产效率。大肠埃希菌生长快、周期短，十几个小时即可完成一批次发酵，远快于酵母系统的2到3天。高效生产缩短了资金周转周期，结合规模化生产，显著降低了单位成本。

但优化成本、降低价格并非以牺牲疫苗质量和安全为代价。据2023年7⽉刊发在《柳叶⼑•感染病学》上的头对头临床研究数据表明，馨可宁®9具有与进 ⼝九价HPV疫苗相当的免疫应答，即国产九价HPV疫苗与进⼝九价HPV疫苗具有相当的有效性及安全性。

目前，万泰生物九价HPV疫苗已获批产线的设计产能高达2000万支/年，这将彻底改变过去“一针难求”的局面，解决了可及性难题。

对于一般家庭而言，国产九价HPV疫苗价格下降意味着选择空间扩大；而地方政府可以根据自身财政情况，制定更灵活的免疫规划。

02 十年饮冰，难凉热血

以大肠杆菌作为疫苗的表达系统，是“迫不得已”也是迎难而上。

上世纪70年代德国病毒学家哈拉尔德·楚尔·豪森（Harald zur Hausen）宫颈癌可能由一种病毒——人乳头瘤病毒（HPV）引起，并在之后证实了HPV16和HPV18型病毒的DNA与全球约70%的宫颈癌病例相关。医学界由此开启了漫长的疫苗预防研究。

1991年，在昆士兰大学的一间实验室里，中国学者周健和lan Frazer利用基因工程技术，成功在体外合成了HPV的病毒样颗粒（Virus-like Particles, VLPs）。VLPs拥有与天然病毒几乎完全相同的外壳结构，能够高效激发人体免疫系统产生保护性抗体，但其内部不含病毒的遗传物质DNA不具感染性，是理想的疫苗抗原。这项发明，为所有现代HPV疫苗的诞生奠定了最核心的技术基石。

但这项技术很快被两大制药巨头默沙东（MSD）和葛兰素史克（GSK）收入囊中。双方利用跨国企业的专利壁垒和商业化先发优势，逐步形成了一条HPV疫苗研发制备的主流路线。在经过一系列竞争后，葛兰素史克（GSK）败下阵来，默沙东的九价HPV疫苗Gardasil® 9，几乎独霸了全球高价次HPV疫苗市场。

选择表达系统是至关重要的一环，目前全球主流的HPV疫苗表达系统有三种：酵母细胞、昆虫细胞和哺乳动物细胞。夏宁邵团队决定把“大肠埃希菌”作为表达系统，这条被外界视为“不可能”的技术路径。

当时的国际学术界普遍认为，大肠埃希菌这种简单的原核生物，其细胞内环境缺少复杂的蛋白修饰和折叠机制，根本无法正确组装出结构如此精密的VLP。

明知山有虎，偏向虎山行的背后是有多层考量。如果贸然追随主流技术路径，不仅需要支付高额的专利许可费，还可能陷入漫长的法律纠纷，还有被国外巨头卡脖子的威胁。而且，使用大肠杆菌表达培养成本低、生长更快，能够以更低的成本实现大规模量产。

但在此之间，研发团队需要攻克多个难关。首先就是如何让大肠埃希菌“听话”。厦门大学公共卫生学院院长、“馨可宁®”研发团队成员张军就曾坦言：“难就难在让原核生物模拟高等生物制造病毒蛋白质。大肠埃希菌的基因结构简单，我们需要通过基因编辑让它精准表达目标蛋白，还要避免产生有害杂质。”

另外，解决疫苗规模化生产的稳定性。“实验室成功1次不算什么，工业生产需要‘试验100次成功100 次’。”李少伟感慨道。

为实现这一目标，团队建立了覆盖九种抗原的独立质量控制体系，最终将蛋白纯度提升至99.9%以上。万泰沧海还在厦门海沧区落地了一座拥有全球顶尖生产技艺的疫苗生产基地，为国产HPV疫苗搭建了符合国际标准的生产车间、生产工艺和质控管理体系。

从二价HPV疫苗到首支国产九价HPV疫苗的诞生，万泰和厦大一走就是二十余年。

03 女性单方面防护到全人群防控

“国产九价HPV疫苗”背后不仅代表价格降低、品质不变，还指向了这是一支适合中国人群的疫苗。

中国女性的HPV感染图谱与欧美存在显著差异。“馨可宁®”研发团队成员、厦门大学公共卫生学院教授吴婷团队调研发现，欧美女性感染高峰集中在15-26岁，26岁后感染率大幅下降；而中国女性存在“双高峰”：20-25岁为第一个高峰，40-45岁出现第二个小高峰，整体下降趋势更平缓。

“在中国研发一个新的疫苗，我们首先要考虑针对中国的疾病流行病学特征，理解这个疾病在中国人群的发病规律，包括发病的时间空间、人群特征、年龄范围、发病和感染的情况是什么样……国外的数据不一定适合我们的国情……最后我们再设计临床试验方案，确定选择哪些人来验证它的保护效果。”吴婷说道。

为此，吴婷团队自2019年起，在全国开展5项临床试验，累计纳入约1.1万名9至45岁健康志愿者，其中40-45岁人群占比达18%，是全球首个有大龄女性保护效力数据的九价HPV疫苗。

III期临床试验数据显示，接种“馨可宁®9”的18-45岁中国女性，未观察到发生于宫颈部位的7种高危型HPV（HPV16、18、31、33、45、52、58）相关的持续感染病例，该疫苗能有效构筑起防御屏障。“这意味着40岁以上女性能明确了解疫苗对大龄女性的保护效果。”吴婷称，“这是国产HPV疫苗对中国女性的特殊关怀。”

万泰和厦大团队还优化接种策略，对“两针九价 HPV 疫苗”的免疫程序进行了扩龄，将原仅适用于9-14岁的两针方案扩展至9-17岁，更多年轻的中国女孩接种九价HPV疫苗变得更经济，也更便利了。

男性接种HPV疫苗也是团队研发的重要方向。目前，国产九价HPV疫苗的男性III期临床试验已启动。有业内人士表示，男性接种不仅能预防HPV感染引起的尖锐湿疣及生殖器癌前病变等疾病，还能减少病毒传播，间接保护女性，这也将使中国的HPV防治从“女性单方面保护”走向“全人群防控”。

2020年，世界卫生组织发布《加速消除宫颈癌全球战略》，提出在2030年实现消除宫颈癌的目标；中国在2023年也发布了《加速消除宫颈癌行动计划（2023-2030年）》。随着国产九价HPV疫苗的普及，我们正不断向实现消除宫颈癌的目标靠近。

前进过程中，万泰和厦大携手建立起从研发到生产的全链条成本革命：厦大团队负责前端的基础研究和概念验证，探索科学上的可能性；技术路径被验证后，产业端的万泰研发和工程团队接手，进行工艺开发、中试放大、优化生产流程，并最终承担起大规模商业化生产的重任。

目前，国产HPV疫苗正走出国门，为世界其他国家的女性提供更多选择。万泰正在积极推进九价HPV疫苗的WHO预认证（Prequalification, PQ），从而获得进入广大发展中国家市场的“通行证”，进一步巩固中国疫苗在全球健康治理中的贡献。